近年来，免疫治疗的出现极大地改变了肝癌治疗的格局，为肝癌患者带来了新希望。值得欣喜的是，由我国自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗在经治晚期肝细胞癌(HCC)患者中取得了显著疗效，研究成果于近期成功登上国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》。卡瑞利珠单抗由此正式获批肝癌治疗适应症，标志着中国肝癌治疗进入“免疫新时代”。
为了让临床医生更好地了解领域内最新研究进展并将其应用于临床，从而让更多中国患者受益，中国医学论坛报特邀卡瑞利珠单抗治疗经治晚期HCC的Ⅱ期临床研究及卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期HCC的Ⅲ研究的主要参与者之一——福建医科大学附属协和医院林小燕教授，为我们分析卡瑞利珠单抗获批适应证的意义，并分享肝癌研究中的心得体会以及复杂患者的临床管理经验，同时解析免疫治疗的应用前景。以下为整理采访精要，以飨读者。
卡瑞利珠单抗不惧癌中之王，完全CR无瘤生存状态患者为其交上满意答卷
Q1、卡瑞利珠单抗肝癌适应证的获批肯定了其单药治疗晚期HCC的安全性及有效性。您如何评价此项获批对于我国HCC患者的意义?
林小燕教授:首先祝贺卡瑞利珠单抗获批晚期肝癌治疗的适应症，这意味着临床医生多了一种治疗选择，是患者的福音。
诺贝尔医学奖荣耀加身后，免疫治疗受到了业内外的极大关注。许多患者甚至将其当作救命稻草，坚信其可以带来生的希望。的确，免疫治疗延长了部分患者的生存期，但其在各个瘤种中的表现也不尽相同。
肝癌在我国被称为“癌中之王”，晚期患者生存期短、预后差，且大部分在初诊时已为晚期，结合我国以乙肝病毒感染为主要诱因的发病人群，肝癌患者多表现为肝功能状态差和体能状态差等。在系统治疗方面，曾被给予厚望的靶向治疗在近十年间鲜有进展，直到轮伐替尼上市。而免疫治疗的出现，彻底推进了肝癌一线及二线诊疗的整体进展，为肝癌患者带来了新的希望。卡瑞利珠单抗能够成为我国首个获批肝癌适应证的免疫检查点抑制剂，主要基于一项由秦叔逵教授牵头开展的卡瑞利珠单抗在经治晚期HCC患者的Ⅱ期临床研究(n=220)，研究结果发现，经卡瑞利珠单抗治疗后患者的ORR为14.7%，6个月OS率为74.4%，中位OS为13.8个月，且安全性可控。这是患者的福音也是临床医生的福音，期待卡瑞利珠单抗可以早日进入医保，让更多患者可以从中获益。
Q2、作为卡瑞利珠单抗在既往经治晚期HCC研究的主要参与者之一，您在临床收治患者的过程中，是否有令您印象深刻的病例?
林小燕教授:首先非常荣幸参加了卡瑞利珠单抗的该项临床研究。在项目开展时，我们对此既充满期待，又心有担忧。但令人欣慰的是，后续入组的患者让我们看到了卡瑞利珠单抗的可观疗效，其中一例原发性肝癌患者的诊疗过程令我印象深刻。患者在应用卡瑞利珠单抗两周期后，肿瘤明显缩小，疗效评估达PR，17个月后肿瘤(包括可疑性小病灶)完全消失，在诊疗过程中发生的不良反应也在对症治疗后有明显好转。患者用药至今已37个月，疗效评估CR，不仅达到了无瘤生存，且生活质量非常好，这是极为难得的。
病例
患者情况:64岁女性，因“体检发现肝占位1周”于2016年6月就诊当地医院，诊断原发性肝癌、乙肝病毒携带者。
诊疗经过:
2016.06.06全麻下行“开腹右肝肿物切除术”，术后病理提示(右肝肿物)肝细胞癌，癌肿最大直径8 cm，Ⅱ-Ⅲ级。
2016.07.07、2016.08.19局麻下行“肝动脉造影+肝动脉化疗栓塞术”。
2016.12.11复查影像学，考虑肿瘤进展，行“CT引导下肝射频消融术”。
2017.02.24复查影像学，考虑肿瘤进展，行“CT引导下肝动脉造影+药物灌注+栓塞术”。
2017.04复查影像学，考虑肿瘤进展，予阿帕替尼靶向治疗(具体治疗不详)，期间定期复查。2017.06自行停药(具体情况不详)。
2017.08.04随机入组卡瑞利珠单抗在既往经过治疗的晚期肝细胞癌患者中的随机、平行对照、多中心Ⅱ/Ⅲ期临床研究。
2017.08.04~2020.08.24予“卡瑞利珠单抗(3 mg/kg) D1、21，Q6W”治疗26周期。
疗效评估:
2017.09.29复查CT评价PR。
2019.01.07复查CT评估CR。
2020.01.17复查CT维持CR。
2020.07.03复查CT维持CR。
主要不良事件:
2017.11出现RCCEP AE2级，多次于皮肤科行“激光、冷冻”治疗。
2017.12.13出现甲减AE2级，口服“左甲状腺素片75 μg”替代治疗至今。
2019.09始仅余右小腿1大小约2mmRCCEP。
2019年6月治疗后出现皮肤散在斑丘疹AE1级，现症状持续。
图1 CT结果
图2 AFP结果
尽管免疫治疗的整体有效率有待提升，但却为肝癌患者带来了新希望。另外，免疫治疗一旦获益，则极有可能长期获益，患者生活质量提升非常明显，我认为这是其魅力所在。后续我还有幸参加了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期HCC的Ⅲ期临床研究，在此项研究中也有一些不错的病例，希望以后能有机会与大家分享。
高危因素勤筛，全程监控注意，卡瑞利珠单抗不良反应心中有数且可控
Q3、您在应用卡瑞利珠单抗治疗晚期HCC患者时，较为常见的不良反应是什么?应如何应对处理?
林小燕教授:总体来看，不同PD-1单抗发生的不良反应类型大致相似，而卡瑞利珠单抗特有的不良反应为反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP)。研究发现，RCCEP的发生与疗效正相关。RCCEP大多发生于皮肤和黏膜上，主要有“红痣型”、“珍珠型”、“桑葚型”、“斑片型”和“瘤样型”5种类型，其常发生于用药前期，且局部激光或药物涂抹后很快消退，因此并不难处理。
除此以外，在应用卡瑞利珠单抗时出现的不良反应便多为PD-1单抗中的常见不良反应。对于这些不良反应，常需分级对症处理。如严重的免疫性不良反应，需停药并应用激素治疗，重者甚至要终生停药。另外免疫性肝炎、间质性肺炎、心肌炎、甲亢和甲减等，均为在应用PD-1单抗时较为常见的不良反应，虽然总体发生率不高，但需临床医生高度警惕。随着PD-1单抗应用的日益广泛，也应密切观察罕见不良反应。因此在应用免疫治疗时，要格外注意不良反应的高危因素筛查，对已有高危因素的患者应慎用或禁用，对乙肝病毒感染的患者先行抗病毒治疗，以提高用药的安全性。另外，用药的全程监控也同样重要，临床医生要做到用药前对可能发生的不良反应心中有数，用药后及时发现并准确地处理不良反应。整体来说，若做到以上两点，免疫治疗的安全性便可控，且耐受性也相对较好。
卡瑞利珠单抗真实世界应用需谨慎评估，关注患者免疫状态与疗效息息相关
Q4、晚期肝癌患者往往临床情况较为复杂，这对其综合管理提出了更高的要求。能否请您分享下在研究过程及临床实践中对晚期肝癌患者的全程管理经验?
林小燕教授:临床研究的入排标准往往较为严格，但真实世界中的患者情况常常更为复杂。因此在卡瑞利珠单抗上市后，其真实世界的研究更为真实也更为重要，期待后续研究能获得高级别循证学依据，为肝癌患者带来安全性更高且疗效更好的治疗方案。
由于中国是乙肝大国，因此实际肝癌患者大多体能状态不佳、分期较晚且肝功能较差，甚至合并有血小板较低和腹水等。对于这部分基线更差或情况较为复杂的患者，需在经验丰富的临床医生仔细评估、明确诊疗风险后，再尝试应用卡瑞利珠单抗方案治疗。如对合并乙肝的肝癌患者，需先予抗病毒治疗至病毒的DNA复制水平到一定程度，再行免疫治疗。而对于肝功能较差的患者，需在严密检测下，协同消化科等相关科室共同评估行免疫治疗的安全性。归根结底，我们还是希望能有更多的肝癌患者，在方案安全可控的情况下从免疫治疗中获益。
呼吁临床医生能够在真实世界中更多地关注体能评分较差的患者，特别是其应用卡瑞利珠单抗后的疗效及安全性结果，因为免疫治疗的疗效与患者的免疫状态息息相关，免疫状态越好、免疫治疗应用越早则疗效越好。期望卡瑞利珠单抗在肝癌一线治疗获得阳性结果，为更多肝癌患者带来治疗福音。
肝癌诊疗探索之路百花齐放，卡瑞利珠单抗联合方案进军一线值得期待
Q5、若卡瑞利珠单抗进军肝癌一线治疗，您认为下一步需要进行哪些探索或研究?
林小燕教授:卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期HCC的Ⅲ期临床研究正在进行中，从目前入组患者的诊疗结果来看，结果值得期待。我想进军肝癌一线治疗尚需循证学证据支持，但这也是所有人对卡瑞利珠单抗联合方案的期许。
目前PD-1单抗单药一线应用的有效率不到20%，但联合应用的有效率明显提高。因此，结合目前多瘤种中的研究数据来看，我认为肝癌领域中最值得期待的便是PD-1单抗与抗血管生成靶向药物的联合。除此以外，双免的联合也展现出了可观的应用前景。现下联合用药方案探索之路百花齐放，而免疫治疗大放异彩。期待后续能有更多更好的数据支持晚期肝癌的一线治疗。
编辑整理丨中国医学论坛报 可颂
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