在多数人的认知中，肺癌的发生与吸烟有关，但生活中也会发现一部分不吸烟的人群罹患肺癌，这是怎么回事呢？其实在肺癌领域，存在着EGFR、ALK、ROS1等驱动基因突变，并且针对这些驱动基因的靶向药物均已获批上市。不过以非吸烟人群较为常见的RET融合作为新近发现的肺癌驱动基因，在诊疗上还存在极大挑战。目前令人欣喜的是，随着RET抑制剂的获批上市，将非小细胞肺癌靶向治疗带入了一个前景广阔的靶向时代。以下内容即为浙江省肿瘤医院范云教授就RET融合阳性晚期NSCLC的热点问题以及研究进展进行深度解读。
临床应重视RET融合检测，RT-PCR、FISH、NGS为主要检测方法
范云教授：随着检测技术的进步和靶向药物的研发，NSCLC中越来越多的罕见突变进入大家的视野。RET融合属于NSCLC中的罕见突变，发生率仅为1.4%左右。临床上常用的RET融合检测方法主要有逆转录PCR（RT-PCR）、荧光原位杂交（FISH）和新一代测序（NGS），三种检测方法各有优缺点。RT-PCR检测RET融合有很高的特异性，但只能用于检测已知融合位点的RET融合，不能检测未知的融合位点，而使用福尔马林固定石蜡包埋处理的样本（FFPE）如果RNA质量较差也会影响其结果的准确性。FISH具有很高的灵敏度和特异性，能检测出真实的断裂位点，也能找到未知的RET融合伴侣基因。NGS检测RET融合，通常有两种不同建库测序方法——杂交捕获法和扩增子建库法。样本来源可以是DNA，也可以是RNA。NGS检测RET融合同样拥有很高的灵敏度和特异性，能检测出真实的断裂位点，也能找到未知的RET融合伴侣基因。
国内外指南也强调了RET检测的必要性。2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性NSCLC诊疗指南推荐：对于不可手术Ⅲ期和Ⅳ期NSCLC患者，RET检测为Ⅱ级推荐，可通过单基因检测技术或NGS在肿瘤组织中进行，若组织标本不可及，可考虑利用cf/ctDNA进行检测。美国国立综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南强烈建议进行更广泛的分子谱检测，包括RET基因融合，以鉴别有可及药物的罕见驱动突变，或就临床试验的可能性向患者提供适当的建议。对于在晚期NSCLC靶向治疗格局越来越明晰的今天，尽管RET融合是罕见突变，但在临床上应给予重视。
高选择性RET抑制剂克服既往难题，普拉替尼FDA获批提供更优选择
范云教授：既往针对RET融合阳性晚期NSCLC的治疗，我们尝试过传统化疗、免疫治疗和MKI，但是很遗憾疗效都有限。研究显示，这类患者使用化疗的客观缓解率（ORR）约为50%，中位无进展生存（PFS）约3.5~9个月。免疫特征方面，RET融合阳性晚期NSCLC患者的PD-L1表达水平不一，肿瘤突变负荷（TMB）中位值相对较低。这类患者接受免疫治疗的ORR约6.3%~37.5%，中位PFS约2.1~7.6个月。MKI具有一定的抗RET活性，但其抗肿瘤活性主要源自抗血管生成作用。研究发现，MKI治疗的ORR约18%~47%，中位PFS约2.2~7.3个月，高血压、手足综合征、蛋白尿等不良反应发生率升高，患者因此减量和停药的比例较高。
为了克服这些问题，新型高选择性RET抑制剂普拉替尼展开了临床试验。在其Ⅰ/Ⅱ期全球注册临床研究ARROW研究中，评估普拉替尼治疗晚期RET变异实体瘤（包括RET融合阳性NSCLC）的疗效和安全性，主要终点为ORR和安全性。在116例疗效可评估的RET融合阳性NSCLC患者中，ORR达到65%，其中含铂化疗经治人群的ORR为61%，初治人群的ORR高达73%。值得关注的是，初治人群的完全缓解（CR）率高达12%，这个数据在靶向治疗中相当惊艳。普拉替尼还表现出持久的疗效，中位持续缓解时间（DoR）尚未达到，75%的缓解患者仍在继续治疗。中枢神经系统（CNS）疗效方面，在9例基线具有可测量CNS转移的患者中，颅内ORR达到56%，颅内CR率高达33%。安全性方面，普拉替尼≥3级治疗相关不良事件（TRAE）主要为高血压和中性粒细胞减少，但发生率不高，均为10%。普拉替尼整体耐受性良好，仅4%的患者因TRAE而停药。基于ARROW研究，2020年普拉替尼获得FDA批准上市，为这类患者提供了更高效持久、安全耐受的治疗选择。
ARROW研究含铂化疗经治中国NSCLC患者研究结果入选2020 WCLC口头报告环节，结论与全球人群数据高度一致
范云教授：ARROW研究纳入的亚裔患者占33%，作为中国医生，我们更关注其中中国患者的数据。2020 WCLC上口头报告了ARROW研究NSCLC扩展队列的铂类化疗经治中国患者的研究结果，普拉替尼在中国患者中表现出与全球人群一致的良好疗效和安全性，支持普拉替尼作为铂类化疗经治的中国RET融合阳性晚期NSCLC新的标准治疗。纳入患者中，近半数（49%）既往接受过≥3线系统性治疗，32%接受过≥3线化疗。ORR达56%，临床获益率达81%，也就是说81%的患者在第一次给药起获得持续超过16周的CR/部分缓解（PR）/疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）为97%。普拉替尼对中国患者的良好疗效与前面提到的全球人群数据一致。普拉替尼在中国患者中同样起效迅速，持久缓解，中位起效时间为1.9个月，中位DoR尚未达到，6个月DoR率为83%。所有患者，不论何种融合伴侣基因，均可观察到缓解。安全性方面，21例（57%）患者发生≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE），最常见的是中性粒细胞减少、贫血和高血压，临床上处理经验较为丰富，因此整体安全性可控。
基于ARROW研究中普拉替尼的优异表现，普拉替尼已在中国纳入国家药品监督管理局（NMPA）优先审评，有望成为国内第一个可及的高选择性RET抑制剂。
国内RET融合阳性晚期NSCLC精准治疗终可望，一线治疗Ⅲ期研究与耐药机制探索未来可期
范云教授：我们期待普拉替尼能够尽快获批，填补国内RET融合阳性晚期NSCLC精准治疗的空白。其次，Ⅰ/Ⅱ期ARROW研究中普拉替尼已经在初治人群中表现出亮眼的疗效，所以我们期待普拉替尼在这类人群中开展的Ⅲ期AcceleRET Lung研究结果。AcceleRET Lung研究设计也在2020 WCLC上进行了展示，这是一项全球多中心、开放标签的随机Ⅲ期研究，旨在对比普拉替尼和研究者选择的铂类为基础化疗一线治疗RET融合阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性，希望普拉替尼疗效在Ⅲ期研究中得到进一步验证。普拉替尼除了向一线治疗继续迈进，未来还需要明确相关的耐药机制，因为耐药是靶向治疗过程中不可避免的问题，只有深入了解耐药机制、针对性的优化克服耐药策略，才能使患者持续获益。
虽然RET基因融合在肺癌中的发生概率较低，NSCLC中仅1%-2%的患者出现，然而，考虑国内外庞大的肺癌患者群体总量，RET抑制剂依然具有较大的市场潜力。同时，随着RET抑制剂研究的不断深入，其适应症有望向更多癌症领域扩展，不断造福的更多肿瘤患者。
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