泰爱获批，为你解读“狼”的幕后黑手

喜大普奔，泰爱（泰它西普）已经在国家药监局获批了，作为全球目前唯一获批治疗SLE的双靶点生物制剂，泰爱（泰它西普）象征着SLE生物制剂治疗新时代的到来。那么网友一定有疑问，关于SLE是如何发病的呢？

许多病人对SLE的治疗方法十分熟悉。但你知道SLE是如何发展的么？原本健康的身体，怎么能被“狼”盯上呢？其实，SLE发病与人体B淋巴细胞的免疫功能异常有很大的关系，今天小编就和大家一起来聊聊B淋巴细胞到底是如何“作妖”的。

B淋巴细胞，到底是怎么“作妖”的呢？

大家都知道，我们有庞大而复杂的免疫系统来应对各种各样的威胁，例如病毒，细菌，真菌等外来病原体的入侵，以及机体内产生的异常等等。免疫器官、免疫细胞和各种细胞因子共同构建了我们的免疫系统。

今天我们要讲的，是与SLE发病密切相关的B细胞，它的全名叫B淋巴细胞，因为它来源于骨髓（Bone Marrow），由英文首字母而来。

在免疫系统中，B细胞起着“C位”的作用，其主要作用是在受到外来病原体的刺激后，能产生大量的抗体来对抗病原体，因此，B细胞异常的发生必然会对免疫系统造成严重的影响。

SLE就是一个例子。近年来医学研究发现，SLE的发病与B细胞受到某些不明原因的刺激而产生大量异常的自身抗体有关。

这一异常的自身抗体，在人体内不能发挥保护作用，反而会把一些正常细胞当作“外物”来攻击，如SLE患者所说的“自己人不认自己人”，导致SLE患者出现了各种不良症状和器官损伤。

因此，在较早的时候，科学家们提出，治疗SLE可以使用生物制剂，以“点对点”的靶向清除这些异常的B淋巴细胞。

但与银屑病、强直性脊柱炎等同属自身免疫性疾病相比，近十年来生物制剂在治疗SLE方面的进展并不顺利，如直接以B细胞为靶点的单抗类药物，其临床疗效相对较差。

既然不能直接清除异常B细胞，那就换个思路——抑制异常B细胞的成熟与增殖，可以吗？

管好“异常B细胞的一生”，

就是管理好SLE

正如人体内的其他细胞一样，B细胞一生都要经历未成熟、成熟、分化和增殖等过程，尤其是在免疫系统经过一番磨练后，才能成为“免疫大军”的重要一员。

这是一个艰难的成长过程：

第一，B细胞在骨髓中经历了未成熟期和成熟期(过程过于复杂，暂不介绍)；

随后成熟的B细胞进入免疫系统，受外界病原体的刺激，需要分化为浆细胞，浆细胞将进一步分泌抗体，对抗病原体。

同时，B细胞还必须更努力地增殖，如一变二、二变四、四变八……B细胞数量增加，分化出的浆细胞产生的抗体也随之增加，最后帮助人体打赢了“免疫保卫战”。

在这些细胞因子中，B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）显得尤其重要，前者主要促进未成熟B细胞向成熟B细胞的转化，并能延长成熟B细胞在体内的寿命；而后者则主要促进成熟B细胞的增殖，使成熟B细胞的数量增加。

也就是说，B细胞经历了两个主要的阶段，它们分别受到BLyS和APRIL的调控，它们共同管理B细胞的整个生命周期。一般情况下，当B细胞“黑化”，产生异常时，BLyS和APRIL两个细胞因子也成为“帮凶”。

结果表明，SLE患者的BLyS和APRIL因子水平，均于病情严重程度有关。

因此，科学家猜想，是否可以同时调节这两个因子来控制疾病？

从理论上讲，抑制BLyS能阻止未成熟的异常B细胞分化为成熟的异常B细胞，成熟的异常B细胞数量减少，导致SLE自身抗体减少，症状就能得到减轻；而一并抑制APRIL，就能控制现有的成熟异常B细胞，减少自身抗体分泌，延缓SLE疾病的发展。

简单的说，一个是间接抑制，另一个是直接抑制，双管齐下，同时起到作用，能更有效的控制SLE病情。这一设想为以后研发“APRIL+BLyS”双靶点生物制剂提供了理论基础。

“APRIL+BLyS” 双靶点生物制剂研发，

长江后浪推前浪

但在SLE治疗领域，针对“APRIL+BLyS”双靶点生物制剂的研究，一开始就是困难重重。

早期靶向BLyS和APRIL因子的生物制剂是阿塞西普atacicept，但在2期临床试验中失败了，未能达到评价疗效的主要终点，即SLE反应指数(SRI4)没有达标，而且副作用也很大。而在预防SLE复发的另一项试验表明，大剂量的阿塞西普也可能会增加患者治疗风险。

俗话说，困难时有发生。SLE一直以来都被认为是最难攻克的疾病之一(难度不亚于阿兹海默症)，而在SLE的治疗过程中，生物制剂遇到的困难又何止这一个？

虽然阿塞西普在疗效和安全性方面没有达到标准，但这并不代表方向也就是同时靶向BLyS和APRIL的思路是错的，药物研发需要长江后浪推前浪，继续前进嘛。由荣昌生物主导研发的Telitacicept泰爱（泰它西普），就是一款非常有前景的双靶点生物制剂，目前已经通过药监局的获批。

研究表明，泰它西普是利用生物信息技术来融合抑制BLyS和APRIL的蛋白质，因此它是一种“抗体融合蛋白”的药物。值得注意的是“融合”二字，表明此类药物可组装，可修饰蛋白，大白话就是可以提高药物的疗效和安全性。

早期临床试验显示，泰它西普与BLyS和APRIL两种因子的结合能力大大增强，不仅疗效显著，而且治疗安全性也提高了很多。

“前浪”的任务没有完成，“后浪”泰爱（泰它西普）做到了。北京协和医院风湿免疫科的吴迪博士，在2019年的美国风湿病学会年度会议(ACR2019)上，对泰爱（泰它西普）的二期临床试验结果进行了口头报告，并作为年会的突破性成果之一被公布。

说回去年在ACR年会上公布的临床II期试验，这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究，涉及249组SLE患者，目的是评估泰爱（泰它西普）治疗SLE的有效性和安全性，每周一次接受80毫克、160毫克、240毫克泰爱（泰它西普）治疗，或使用安慰剂。

试验结果表明，160/240毫克泰爱（泰它西普）组的SRI4应答率分别为68.3%和75.8%，与安慰剂组33.9%的应答率相比有显著提高。安全性方面，呼吸道感染、注射部位反应等不良事件的发生率与安慰剂组基本相当，患者耐受性反应良好。

基于这个令人兴奋的结果，泰爱（泰它西普）在之前向国家药监局(NMPA)提出了上市申请，现在已经获得了批准，与此同时，美国食品药物管理局(FDA)也批准了泰爱（泰它西普）的快速审批通道（Fast Track）的资格。据报道，泰爱（泰它西普）临床III期试验已经在国内迅速展开，并有望于今年在美国同步启动，以在更大范围的样品组中检验其疗效和安全性。

总而言之，泰爱（泰它西普）作为一种“APRIL+BLyS”双靶点生物制剂，一方面阻止了自身成熟的异常B细胞继续分泌自身抗体，另一方面也阻止了未成熟B细胞向成熟细胞的转化。对于成熟和未成熟的异常B细胞，将它们“一网打尽”，这就好比把SLE患者的现在和将来都照顾到了。现在这款创新性良药已经获批上市，必将为SLE患者带来更多的福音和选择！

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